Кто каждый год устраивает нам эпидемии

Именно поэтому один из них устраивает нам эпидемии ежегодно. Как мутируют вирусы? Прочитать этот текст от научно-популярного медиа Куншт.

Рекомендуем Контратака на COVID-19: как Украина может выиграть время и сохранить жизни людей

Распространение коронавируса превращается в блокбастер. И какими бы устрашающими и интересными не были истории масштабных эпидемий, здесь о них речь не пойдет. Зато мы поговорим об их виновнике, его мутациях, и почему быть мутантом так выгодно. Однако сначала придется выяснить, что такое вирус.

Вирус, приятно познакомиться

Вирусная частица, или вирион – это молекула нуклеиновой кислоты, упакованная в оболочку-капсид, которая состоит из белков (капсид выполняет несколько функций, но основная – защищать генетический материал вируса от механических, физических или химических повреждений – прим. ред.). Нуклеиновая кислота – ДНК или РНК – является носителем наследственности, зато белки капсида отвечают за заражения здоровой клетки вирусом. Некоторые вирусы имеют также липидную оболочку, "скроенную" с долей мембраны пораженных клеток.

Механизм заражения клетки прост: вирусные частицы, попадая в организм, с помощью белков капсида связываются с поверхностью клетки и "запихивают" в ее цитоплазму свой наследственный материал. Затем вирус начинает использовать биохимический аппарат пораженной клетки для создания миллионов копий собственной нуклеиновой кислоты. Биосинтез белков тоже начинает работать на незваного гостя: вместо собственных, нужных белков клетка начинает производить белки, необходимые для построения и сборки вируса. Такое явление получило образное название "штамп-машина": клетка работает как живой конвейер, "штампуя" составляющие для вирусных частиц, чтобы впоследствии миллионы новообразованных вирионов вышли наружу. Иногда они просто проходят через клеточную мембрану, однако часто бывает так, что клетка разрушается и погибает.

Фейс-контроль

К счастью для нас – многоклеточных организмов – безудержную экспансию вирусов способна контролировать иммунная система. Механизмов иммунного ответа много, но мы упомянем лишь тот, что отвечает за борьбу организма против вирусов – синтез антител. Для того, чтобы иммунная система начала вырабатывать антитела, эффективные против определенного вируса, ей нужно "познакомиться" с его белками капсида – такой процесс называют презентацией антигенов. После того как презентация состоялась, специализированные клетки иммунной системы, В-лимфоциты, вырабатывают специфические антитела. Они распознают презентованы белки капсида (а следовательно, сами вирусы и зараженные ими клетки) и связываются с ними, направляя иммунный ответ на опасные объекты.

Так работает естественный иммунитет и так же работает иммунитет искусственный, который является следствием вакцинации. Если естественный иммунитет вырабатывается в ответ на заражение живым патогенным вирусом, то для создания искусственного иммунитета в организм вводят ослабленные или инактивированные вирусы, или же искусственно созданные белки капсида. Против многих вирусов такой иммунитет является пожизненным. Но много – это еще не все. К исключениям, например, относится вирус гриппа. Капсид этого вируса буквально "нашпигован" молекулами двух белков – гемагглютинина (сокращенно обозначается буквой Н) и нейраминидазы (буква N). Гемагглютинин отвечает за прикрепление вирусной доли к белкам клеточной мембраны, а нейраминидаза наоборот – за высвобождение созревшего вирусного потомства из зараженной клетки. Именно с этими белками прежде всего имеет дело иммунная система. По ним она с помощью антител может распознать опасность. Если бы речь шла, например, о кори, оспе или инфекционном паротите (также известном как свинка), то появление антител против вируса-возбудителя до конца жизни защитило бы организм от болезни. Однако в случае гриппа – человек (или другое существо, чувствительна к этой болезни) уже в следующем году легко может заболеть снова.

Неужели до гемагглютинина и нейраминидазы вируса гриппа не могут образовываться антитела? Или, может, В-лимфоциты, синтезирующие эти антитела, существуют недолго? Ничуть не бывало. Презентация антигена происходит успешно, В-лимфоциты работают, антитела могли бы активно связываться с вирусом, однако сам вирус кардинально изменился. Произошла мутация – горючее и движущая сила эволюции. Хотя, с другой стороны, мутации могут вызвать и неблагоприятные изменения, быть опасными и, тем более, смертельным для своего носителя. Поэтому наши организмы имеют сложные многозвенные системы, эффективно защищающие наследственный материал наших клеток от повреждений и изменений: это позволяет поддерживать баланс между наследственностью и изменчивостью. Таким образом мутации в наших ДНК случаются, эволюционные процессы в популяциях продолжаются, но в то же время не происходит вырождения и массовой гибели потомства в каждом новом поколении.

Принципы обмана

Вирусы не имеют собственных эффективных защитных систем, которые бы ликвидировали ошибки "штамп-машины", ответственной за воспроизведение вирусных нуклеиновых кислот. А у некоторых вирусов – прежде всего, РНК-вирусов – точность работы "штамп-машины" еще и гораздо ниже точность процессов репликации ДНК (процесс самовоспроизведения нуклеиновых кислот, генов и хромосом – прим. ред.) у более сложных организмов. Вследствие ошибок репликации среди вирусного потомства есть много мутантов, включая неспособными к существованию или, по крайней мере, размножения. Если бы каждая вирусная частица порождала одного или нескольких или даже несколько сотен или несколько тысяч потомков, то такая бешеная частота мутаций могла бы привести к вырождению и вымиранию всей популяции. Но один Вирион порождает миллионы потомков, поэтому в каждом последующем поколении вирусов есть вдоволь жизнеспособных и функционально активных вирусных частиц, чтобы защитить штамм от высокого темпа мутирования. Эволюция вирусов – это быстрый процесс, и что он быстрее, тем меньше точность репликации вирусных нуклеиновых кислот. Для вируса гриппа частота мутаций – одна из самых высоких. Вероятность того, что любое произвольно выбранное звено вирусной РНК будет заменено на другое звено в пределах одного цикла размножения вируса – аж 0,2 % (каждый пятсотый из миллионов потомков одного вириона). Для сравнения, у большинства вирусов этот показатель близок к 0,01 %, 0,001 % или даже 0,000001 %.

Читайте также Карантин – время атаки на коронавирус: рекомендации от ВОЗ

Такой бешеный темп мутаций означает, что в каждом следующем поколении одного вириона будет возникать в среднем одна мутация в гене, ответственном за синтез гемагглютинина.

Конечно, значительная часть этих мутаций лишит Вирион возможности заражать клетки, а значит размножаться, ведь гемагглютинин ответственен за связывание вирусной доли с поверхностью клетки. Еще больше новообразованных мутаций не приведут к каким-то существенным изменениям в структуре поверхностных белков вируса. Однако среди бесчисленного количества вирионов, образовавшихся в организмах сотен тысяч и миллионов людей, обязательно найдутся и такие мутанты, чей гемагглютинин сохранил способность соединяться с поверхностными белками клетки и изменился достаточно, чтобы антитела, которые быстро обезвредили бы вирусы материнского штамма, их не распознали.

Изменяется и нейраминидаза вируса гриппа. На сегодня известно 14 разновидностей его гемагглютинина (от Н1 до Н14) и 9 подтипов нейраминидазы (N1-N9, соответственно). То есть, H5N1 – это штамм вируса гриппа, что имеет гемагглютинин пятого и нейраминидазу первого типа. Какое сочетание H- и N-белков будет иметь штамм вируса, что вызовет следующую эпидемию, спрогнозировать невозможно. Так вирус гриппа "обманывает" иммунную систему организма и создает проблемы эпидемиологам, ведь неизвестно, какая вакцина будет нужна следующей осени.

Есть и другие вирусы, которые похожим способ избегают атак иммунитета – например, ящур, везикулярный стоматит и даже иногда полиомиелит. Однако это явление происходит значительно реже. На одной группе "вирусов-беглецов" стоит остановиться отдельно. К этой группе относится ВИЧ, возбудитель до сих пор не преодоленного синдрома приобретенного иммунодефицита человека, а также вирусы иммунодефицита, поражают различные виды животных. С самого начала исследований считалось, что этот вирус избегает атак иммунной системы благодаря тому, что поражает и уничтожает Т-хелперы – клетки, что является одним из звеньев иммунной защиты. Именно они активируют клетки-киллеры, В-лимфоциты и другие клетки, которые отвечают за безопасность организма. Однако сегодня – после многочисленных неудачных попыток создать вакцину против ВИЧ – известно, что этот вирус также умеет изменять свои белки до такой степени степени, что антитела перестают их распознавать. Этот процесс происходит несколько не так, как в случае с вирусом гриппа или ящура: образцы вирусов иммунодефицита, взятые от одного больного через определенные промежутки времени, будут заметно отличаться.

Даже если организм больного выработает антитела против вируса иммунодефицита, эволюционные изменения в популяции вирусов приведут к появлению новых штаммов, которые "старые" антитела не смогут распознать. Это означает, что процесс "бегства" вирусов от иммунной системы непрерывно продолжается в организме каждого больного.

Вероятность обмана

Насколько эффективно вирусам удается "обмануть" иммунитет, порождая мутантов – зависит от нескольких основных факторов. Первый фактор – это точность воспроизведения вирусных нуклеиновых кислот. В целом известно, что самым точным ферментом воспроизведения среди работающих на размножение вирусов является ДНК-полимераза. Этот фермент обеспечивает размножение ДНК-вирусов, поскольку их носителем генетической информации является ДНК. Менее точными являются РНК-зависимые ДНК-полимеразы, известные также как обратные транскриптазы или ревертазы (ферменты, катализирующие синтез ДНК-прим. ред.). Они присущи группе ретровирусов. Ревертазы умеют синтезировать ДНК на РНК-матрице ретровирусного генома. Затем эта ДНК встраивается в геном зараженной клетки и сама становится матрицей для новых вирусных РНК. Частота мутаций в геномах ретровирусов примерно в десять раз больше, чем это могло бы быть обусловлено точностью ее ревертазы. Однако причина этих "избыточных" мутаций не является тайной: в ДНК самой клетки также постоянно образуются мутации, поэтому эти мутации будут появляться не только в собственной ДНК клетки, но и в "дополнительной" ДНК, коварно встроенной вирусом в клеточный геном. Наибольшему количеству ошибок допускаются РНК-зависимые РНК-полимеразы-ферменты, умеющие синтезировать новые вирусные РНК, используя как матрицу РНК материнской вирусной доли. Именно РНК-вирусы в целом порождают больше всего мутантов, а ДНК-вирусы – меньше.

Второй фактор, влияющий на частоту мутаций – это наличие механизмов исправления ошибок репликации вирусных нуклеиновых кислот, ведь не каждая ошибка репликации приводит к замещению звеньев нуклеиновой кислоты или же к потере, перемещения или удвоение части наследственной информации. Однако ошибки, например, РНК-зависимой РНК-полимеразы не корректируются.

Третьим фактором, вероятно, является размер вирусного генома. Одна из действующих моделей эволюции микроорганизмов утверждает, что частота мутаций у них является величиной постоянной и составляет 3,4ˣ10-3 мутаций на цикл репликации геном. Если эта модель верна, то вирусы с маленькими геномами будут иметь большую частоту мутаций в пересчете на одно звено нуклеиновой кислоты.

Для многих вирусов это действительно так, однако существуют также виды, не подчиняющиеся этой закономерности. Для эффективной "побега" вируса от иммунной системы важна не столько частота образования мутаций в каждой вирусной частице, сколько скорость накопления мутаций в популяции вирусов.

В некоторых случаях воспроизведение вирусных частиц имеет такой вид: один или несколько вирионов проникают в клетку, их нуклеиновая кислота служит матрицей для "штамп-машины" вирусного размножения, после чего вирусные частицы следующего поколения выходят из зараженной клетки, разрушая ее. В таком случае количество мутаций возрастает линейно. Однако иногда новообразованные вирусы не сразу выходят из клетки, а становятся матрицами уже для третьего, четвертого, и так далее вирусного поколения. В этом случае мутации будут накапливаться не по арифметической, а по геометрической прогрессии. Именно это, возможно, и является одной из причин быстрой эволюции ВИЧ и других вирусов иммунодефицита.

Если вирусы гриппа, ящура, иммунодефицита, гепатита B так легко избегают атак иммунной системы то почему вообще существуют вирусные заболевания, что оставляют после себя длительный иммунитет? Очень хорошо, что вирус оспы, например, не "убегает" от антител, из-за этого человечеству и удалось уничтожить эту болезнь с помощью вакцины, но неужели вирус оспы не мутирует? Конечно, мутации присущи всему, что имеет наследственный материал. Однако доступных эволюционных стратегий много, и разные виды живых существ по-разному сохраняют себя в потомстве. Какие-то из этих стратегий оказываются успешными, какие-то – не очень. Кроме того, периодические изменения условий существования порой могут спасти и возвысить "эволюционных неудачников", и уничтожить некогда успешные виды. Человечество – это, пожалуй, один из самых существенных факторов, существующий на современной Земле. Оспе с нами не повезло, гриппу – наоборот. Пока.

Вирусы – это серьезно!Немало людей, например, болеют гепатитами В и С и даже не знают об этом, ведь они не имеют специфических симптомов. По данным ВОЗ, 325 миллионов человек во всем мире живут с гепатитом.

Интересно: Обещанного три года ждут: что такое популизм и есть ли от него лекарство

Почему гепатиты В и С опасны?

Потому что именно эти разновидности чаще всего хронизируются и вызывают цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному (рак печени).

Как максимально рано выявить носительство вирусов гепатита В и С?
Врачу первичного звена следует быть настороженным в отношении хронических гепатитов В и С и проверять:

• антитела суммарные к HBsAg (в комплексе с другими маркерами для контроля за течением острого гепатита В / для подготовки к вакцинации / подтверждения эффективности вакцинации): МЕ/л < 10 – отрицательный результат;
  
• антитела суммарные к HBcorAg (маркер контакта с возбудителем вирусного гепатита В / наличии вирусного гепатита В) R >1,0 – отрицательный результат;
  
• антигены cor, NS3, NS4, NS5, антитела IgG к HCV (маркер контакта с HCV, подтверждающий серологический тест HCV-инфекции): R < 1,0 – отрицательный результат.

Если один или несколько тестов положительные, рекомендуется консультация у врачей: инфекциониста или гастроэнтеролога.

Источник: Куншт